Abitato in età romana, come testimonia un'epigrafe votiva del I - II secolo d.C., l'antico Melesino, sulla via Aemilia Scauri, è il principale centro e sede della comunità montana dell'alta valle Bormida.

Depredato dai Saraceni, nel X secolo divenne territorio aleramico e il resto è storia della vallata: dal dominio dei Del Carretto, di cui Millesimo fu capitale montana, al dominio spagnolo, al Regno di Sardegna, alla Francia. Dell'epoca medievale resta il castello recentemente ristrutturato e molti particolari delle abitazioni.

Del quattrocento sono la parrocchiale dell'Annunziata, ricostruita nel 1467 su un edificio preesistente, e il ponte della Gaietta, simbolo di Millesimo, con la torre di guardia sull'arcata. L'antica e turrita residenza carrettesca del XVI secolo ospita oggi il municipio. Inoltre di notevole importanza architettonica la pieve medievale di Santa Maria extra muros.

Sulla strada per Cengio troviamo il monastero cistercense di Santo Stefano, del 1211, trasformato a inizio secolo in residenza privata, con una torre di Coppedè. A villa Scarzella, costruita nel XX secolo a ridosso della roccia e collegata a una torre del castello, c'è un museo di stampe napoleoniche.

Tra i sentieri che portano al santuario settecentesco della Madonna del Deserto ce n'è uno che attraversa la Valle dei Tre Re, che insieme a Bric Tana fa parte di un parco regionale ed è particolare per i fenomeni carsici (grotte e doline).

Recenti scavi vicino alla grotta "tana dell'Orpe" hanno restituito uno dei pochi insediamenti dell'età del bronzo conosciuti in Liguria. Poco distante è stato scoperto un gruppo di menhir con incisioni rupestri. A Millesimo sopravvivono botteghe artigiane per la lavorazione di ferro e il rame e si scolpiscono statue in arenaria.

Al tartufo da qualche anno Millesimo dedica una festa nazionale. Da assaggiare i salumi e i fazzini, tipiche focacce al basilico e pomodoro.